（原标题：君实生物：一款中国生物转变药如何敲开西洋的大门｜一封乡信）

编者按：每至岁末，《经济不雅察报》都会出书一期特刊，追想往日一年中国贸易社会最值得紧记的变化，以期为您梳理改日助长可能的线索。2024年，天下变局演进，大国博弈加重，次第重塑之下，中国企业的竞争力在极致锻练中不休增强。出海，四肢一种尝试创造增量价值的经济动作，是这一年中国经济极为醒规划趋势。与前几轮不同的是，本日之出海，不再是中国企业苟简地将生意从本国溢出到异国，它是一种全新计划想维的恶果——在全球视线中建立资源，于中国之外的市集谋篇布局。这让咱们朦拢感受到中国企业由内而外的气质性变迁，也折射出中国经济的深条理更正。

这些中国企业如何踏上生疏的地皮，启动一段贸易冒险旅程？他们如何从无到有，在复杂的地缘政事，分裂的法律和文化配景中存身？他们如何打造品牌贯通、开拓雄厚的供应链，赢得合营伙伴、当地职工和挥霍者的信托？额外是，这一轮中国企业出海正赶上全球化寒潮袭来，注定不会一帆风顺。在这么的过程中，中国企业和企业家如何贯通中国和天下的关系，又如何重新为我方定位？

咱们决定去探寻、记载和展示这么一段正在发生的历史。咱们将本年度的特刊命名为《一封乡信——中国企业出海的个体挂牵和家国想绪》，这些著述发自东南亚、日本、欧洲、好意思国、非洲或者拉好意思国度，作家是长年职责在这些地方的贸易“凫水儿”。在远处的异国异域，他们以书信的式样，赤诚地记载了他们和他们的企业正在亲历的一丝一滴和他们的心路历程。

在这些信中，咱们或能俯视一幅威望磅礴的全球经济全景，或能不雅测一间公司远度重洋创造价值的贸易遗迹，又或能感知活泼个体踏进异域商海中的侥幸千里浮。不外咱们经久服气，当岁月荏苒，喧嚣远去，有时那些有利不测深化历史现场的每个东谈主，他们的挂牵才弥足珍稀，更有可能让咱们窥见活泼鲜美的历史。这是个东谈主史，亦然企业史，更是中国贸易史的一部分。

当今，让咱们一皆灵通信笺。 

致所相关心出海的中国制药业同仁：

我在好意思国的制药行业职责高出25年，一直都在抗肿瘤药研发范畴。对于出海，我有些我方的感悟不错和共事、友东谈主们共享。

我当今住在好意思国东部的马里兰，担任国内转变药企君实生物（688180.SH/01877.HK）好意思国子公司TopAlliance的CEO，负责国外业务，包括研发、注册报告、贸易化等职责。咱们在马里兰的办公室对面便是好意思国国度癌症研究所（NCI），离好意思国国立卫生研究院（NIH）只须15分钟车程，离好意思国食物药品监督管束局（FDA）也只须20分钟车程。

因为这个地舆位置的上风，咱们马里兰团队的20多个共事中，大约有一半都也曾在FDA职责多年，是以这个团队比较擅所长理全球药物注册、法例研究的事务。四肢中国公司在国外的分支机构，咱们的职责时代也需要向上两个时区，一些跨部门交流会捏续到晚上12点傍边。

这是一封对于“出海”的乡信，我如故想从咱们的PD-1抗体居品特瑞普利单抗在好意思国获批提及。这是中国首个取得FDA批准上市的自主研发和分娩的转变生物药，亦然FDA批准的第一款诊治鼻咽癌的药物。

咱们都知谈，FDA有丰富的药物审评履历，和化学小分子药物审评比较，大分子生物药审评具有特殊的复杂性。从2017年咱们在好意思国递交一期临床历练苦求，到2023年10月药物获批，过程难言容易。

对于特瑞普利单抗得胜闯关出海的故事，就从FDA获批当天启动提及吧。

获批

马里兰时代2023年10月27日下昼2点傍边，FDA给咱们发了批准告知邮件，不久后就在FDA的官网公布了特瑞普利单抗获批的音信。

我收到音信后，坐窝按照经过向公司管束层以及触及信息涌现的业务部门共享了这个好音信。不外那时已是北京时代的夜深，和还醒着的共事互谈祝福后，我启动恭候更多东谈主醒来。

其实早几天就有行将获批的征兆了，因为FDA从10月中旬启动就和咱们阐明药品的诠释书以及他们官方新闻稿的措辞。按照成例，诠释书定稿之后就离获批不远了，另外皮获批当天或前一天，FDA会和企业阐明FDA的官方新闻稿。还有个不成文的气候，FDA可爱在周五发批件。10月27日便是个周五，那天地午我隔顷刻间就刷一下FDA的官网。

虽说多情态准备，但当获批真的到来，我如故有点万分欷歔。为了这一刻，咱们从2012年立项启动准备了10年。我很少发一又友圈，但这件事我第一时代转发了FDA官网的新闻稿，但愿把这个大好音信共享给通盘的一又友、合营伙伴、国内的研究者们。

获批之后，好多东谈主来谈贺，也有好多东谈主酌量咱们如何作念到的，毕竟特瑞普利单抗是FDA历史上第一个批的鼻咽癌药物，同期在主历练里只须亚洲的患者，莫得入组好意思国患者。在这之前，FDA针对一款只须中国数据的药物专门开过内行审评会，觉得除了一些特殊情况，好意思国除外的单一地区东谈主群无法撑捏其获批。是以民众如故会兴趣，君实生物是如何作念到的。

FDA

针对特瑞普利单抗这个居品，我第一次和FDA战役是在2017年，为了苦求临床批件，通盘这个词过程都通过书面交流和系统提交。确切面对面开会是在2018年第四季度，在某项研究二期临床放浪节点（End of Phase 2，简称EOP2）举行了会议，咱们但愿以二期临床数据为基础，和FDA筹商如安在好意思国开展注册临床。

在FDA的办公室系统上完成预约后，我和医学、注册的共事一排6个东谈主，与FDA医学、统计、样子管束研究审评员一共4个东谈主，在FDA的会议室开了个会。这种会议一般都限时1小时以内，不会给企业额外的时代。

那时没猜想的是，这是咱们终末一次和FDA面对面开会。疫情技艺，FDA通盘面对面会议都取消了，改为线上会议，直到当今都很少有线下会议了。

在安然作念注册临床之前，跟FDA达成一致是很蹙迫的。他们主要计划几个内容，你想作念哪个顺应证，历练如何假想，对照组如何聘请，缠绵在全球什么地方入组什么东谈主群，统计假定是什么，主要荒谬和次要荒谬是什么，可批的历练荒谬是什么……

这些是需要公司里面国表里共事通力合营的，从医学到临床运营到统计。咱们还作念了好几遍演练，谁来主捏，谁来主讲，什么问题由谁回答，交叉范畴的问题谁先谁后等等，不可有问题民众就支吾提起发话器说，都要事前排演和预演。

几年前，FDA对于在短缺灵验诊治形式的疾病临床历练中好意思国患者的比例条目如故比较宽松的，举座原则是临床历练招募的东谈主群具有代表性。比如鼻咽癌在好意思国相对稀有，在好意思国招募鼻咽癌患者相配坚苦，况且鼻咽癌是未知足的临床所需，对于这类情况，FDA的魄力比较开明，在交流时招供了咱们在亚洲开展研究的诡计。

然而当今来看，FDA这几年监管条目的变化如故比较大的，对于临床历练中好意思国患者比例、西洋患者比例条目都比以前更高、更严了。

核查

值得一说的还有现场核查，FDA要到咱们的分娩以及临床历练单元现场来核查，这是批准一款新药之前的必经智力。在有多年FDA/CDE（中国国度药监局药品审评中心）质地和核查履历的王刚博士教唆下，咱们的质地和分娩团队作念了长达3年的准备职责。

原本核查应该安排在2021年底，但因为疫情，FDA的查抄员无法成行，咱们跟国内几个一同恭候FDA核查的药企合营，和FDA开了屡次会议，商量如何幸免核查东谈主员被新冠病毒感染，如何创造一个安全的闭环环境，尽量保证查抄员在安全区内的通勤安全。最终民众筹商出了一个决策，但还没来得及具体引申，全球疫情基本放浪。是以在推迟大约一年半后，FDA的查抄员终于来到咱们的工场。

分娩现场核查的地点是在咱们位于苏州吴江的分娩基地，只是是核查之前的材料预审阶段，工场就照旧收到了10多轮FDA提的信息条目，其中包括通过4轮FORM-4003信息条目（FDA评审阶段要企业提供的一种信息条目），工场为查抄提供了800多份文献贵府。

而为了准备FDA的现场核查，咱们里面进行了5轮模拟查抄，模拟查抄员都是前FDA和世卫组织的监管东谈主员。5轮审查共发现300多项需要整改的颓势项，咱们对这些颓势项逐一进行了整改，同期准备了300多份mini-PPT禀报以备回答FDA提议的问题。

4名FDA的核查员到苏州工场进行了为期10天的现场核查，技艺他们基本都是高强度职责，核查每天捏续一整天，他们晚上回货仓还需进一步审评咱们提供的材料和写禀报，有任何问题或者任何疑问都会在第二天跟具体操作主谈主员单独问询。

很显着，他们启动时如故比较严慎，问得很仔细。一周之后，他们对咱们的质地体系和引申比较了解后，职责歧视就裁汰好多。

除了准备mini-PPT，咱们的分娩和质地团队还准备了高出350个与核查研究的问答，这些问答分为六大体系，不错匡助咱们的共事在核查技艺圆善、自信地回答FDA的问题。因为工场职工大大宗都是中国脉土职工，往日的文献体系以汉文为主，那两年咱们对高出2000多份文献进行了翻译，翻译的字数高出了1千万字。当今，咱们工场内的双语文献体系照旧开拓完善，后续通盘的文献都是双语的。

在骨子的核查过程当中，凭据FDA的条目，咱们分娩了2批原液和1批制剂，终末现场分娩的原液和制剂全部得当放行圭臬。

FDA的核查向来以严格著称，除了访谈、文献审阅、分娩现场和实际室检测不雅摩，咱们有200多位共事在现场回答了FDA共300多个问题。FDA花了20多个小时不雅摩分娩现场和实际室检测，仅在制剂灌装的那一天，FDA的官员就不雅摩了8个小时。

最终身产现场核查顺利通过，莫得严重或者是首要的颓势。

随后在2023年8月， FDA核查内行对3家开展了咱们鼻咽癌研究的临床中心进行了相配严格和雅致的现场核查，对咱们临床病院的研究水平赐与了充分招供，觉得研究团队成员尽责尽责，严谨的职责式样保证了临床历练质地。

出海

FDA来中国核查过化药厂，但查生物药厂是第一次。咱们通过之后，也跟好多同业共享了履历教诲。

当今民众都在焦躁出海，FDA的条目如实很严格，查抄员都有相配多年的履历。FDA最认真的是科学，一个问题要是你有充分的科学诠释注解，能提供数据撑捏并提议得当GMP（药品分娩质地管束步调）圭臬的视力，FDA也会客不雅评价。

还有很蹙迫的少量，咱们跟好多合营伙伴交流过，FDA现场核查的时候，要查历史记载，便是查这个厂成立之后发生过什么偏差，是如何整改的，包括操作上和轨制上的整改，如何幸免同类问题的发生。FDA的理念是，你要有一套质地系统来保证你能移交将来可能发生的新问题。

说到出海，特瑞普利单抗当今照旧在高出35个国度和地区获批，过程中咱们也跟欧洲（包括英国）、澳大利亚、新加坡等全球各地的监管机构打交谈。

欧盟的药物监管机构是EMA，其审评员来自27个欧盟成员国。比较单一国度的监管机构，EMA审评一定进度上会受到各成员国不同诉求的影响，这些国度在临床需求、经济水对等方面都存在不同，每个苦求样子所濒临的审评条目都可能存在分裂。

FDA当今对临床历练的条目相配明确，要作念MRCT（Multi-regional Clinical Trial），也便是咱们说的国际多中心的临床历练。但EMA官方还莫得明确法例，是否批准需要概述考量临床的需求、疾病的当然分散情况和历练恶果。像咱们本年9月在欧盟获批的食管癌顺应证，它便是基于一项纯中国研究，鼻咽癌顺应证研究入组的也都是亚洲东谈主群。

另外，FDA是不作念药物订价步调的，都是企业我方聚会市集情况沉寂订价。但在大部分全民医保的欧洲国度，EMA获批后，各个国度的获批准入需要和政府谈好价钱才能上市。

当今咱们说“出海”，也不单是是欧洲和好意思国。全球范围内有相配一部分国度会拿好意思国、欧盟四肢参考地区，这些国度的监管部门会条目你提供在好意思国、欧盟审评的通盘文献、问题、回应，他们中不少跟FDA有交流交流机制，不错进行多个国度监管部门的同步审评。咱们在澳大利亚和新加坡的上市苦求便是通过Project Orbis提交，这个诡计由FDA发起，为FDA和其它国度及地区的监管机构搭建合营机制和框架，有助于肿瘤患者更早地取得来自其他国度的新疗法。

是以，特瑞普利单抗在好意思国、欧盟的获批，成为其在全球注册的“垫脚石”。

接下来，在照旧获批或行将获批的几十个国度和地区，咱们的职责重点将转机到贸易化上。现阶段咱们接管的国外贸易化战略以合营为主，借助在当地领有丰殷贸易化履历的合营伙伴的武艺，灵通市集，缔造特瑞普利单抗的品牌。而像中国香港、新加坡这类相对较小的区域，咱们正在尝试我方计划。同期，在原有基础上进行列国的顺应证拓展亦然咱们国外团队咫尺的职责重点。

特瑞普利单抗的出海让同业看到了但愿，中国的转变生物药也不错通过西洋监管部门的批准，诠释咱们的分娩和研发水平达到了国际圭臬。是以咱们需要坚捏作念转变，要处理未被知足的临床需求。

我在好意思国好多年了，10年前国内基本上莫得太多的抗癌新药，每每有患肿瘤的一又友托我帮他们在好意思国寻找药物或者诊治式样。这10年变化很大，国内研发的新药好药更多了，诊治形式也多了，这也体现了中国新药研发武艺的增强。咱们的药物研发，从师法、奴婢到当今在个别范畴作念到了引颈，这是民众一皆勇猛的恶果。

咱们也要有信心，要看到改日的场地，还要存身中国、处理全球临床所需。确切处理临床所需了，企业的贸易价值也会终了。

姚盛

2024年12月于马里兰

（君实生物高档副总裁姚盛 口述）

（瞿依贤 整理）

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